Le nouveau héros aura bien du mal à combattre le responsable de son malheur.
En 2012, dans Prototype 2, le sergent James Heller se rendra à New York pour éliminer celui qui a assassiné sa famille, Alex Mercer. Lors d'une attaque suicide, il sera rapprochera de la mort mais son presque invincible rival, dans un élan de bonté, lui octroiera des pouvoirs qui le remettra sur pied. Bien qu'Alex lui ait apporté son aide, James est bien décidé à réduire à néant le meurtrier de sa femme et de sa fille.
Cette histoire, et plus particulièrement celle de notre ancien allié, désormais reconverti en adversaire principal, est mise en scène à travers une bande-annonce mêlant cinématiques et commentaires des développeurs, qui se conclut même sur des séquences de gameplay inédites qui raviront les joueurs amateurs de force et de sang.
